地佐辛从西方国家撤市,但丝毫没有影响其在国内的临床应用

“那种钻心的疼痛在膝盖周围蔓延,特别是晚上。”手术后,蒋凯的膝盖就落下了持续疼痛的后遗症。如今,他不得不靠长期注射止痛药——地佐辛注射液缓解疼痛。
最初注射地佐辛是在3年前,现在蒋凯每天都要用这款药,少的时候一天7-8支,疼得厉害时,一天最多能用12-15支。保守估计,这3年蒋凯使用的地佐辛注射液已超过了2000支。

地佐辛从西方国家撤市,但丝毫没有影响其在国内的临床应用

地佐辛注射液的主要作用是镇痛,用于术后镇痛以及由内脏、癌症引发的疼痛,被列为第二类精神药品管控。
根据说明书,地佐辛注射液的最高单次使用剂量是20毫克,一天最多不能超过120毫克。持续一周用药,轻中度的呕吐、恶心等不良反应发生率显著升高,达29.4%。蒋凯的使用时长和剂量已远超上述规定。
药智数据显示,不同地区的地佐辛注射液售价范围在每支96.6-120元,远超吗啡、曲马多等其他多款镇痛类药品。“价格不便宜,多的时候一天费用超过1000元,而且全部自费,负担很重。”蒋凯无奈道。
统计显示,近年来,地佐辛注射液的销售额逐年递增。从2015年的29.98亿元飙升至2019年的67.84亿元,2020年虽然有所回落,但也超50亿元。今年前两季度,这款药的销售额继续位居国内用药产品首位。
然而,就是这样一款在全国范围内被广泛使用的药品,却质疑声不断,被指缺乏相应的循证医学指南,且存在滥用风险。
文 | 牛荷
本文转载自微信公众号“中国新闻周刊”(ID:chinanewsweekly),原文首发于2021年11月16日,原标题为《缺乏临床数据的止痛“神药”,地佐辛如何年销售超60亿》,不代表瞭望智库观点。

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止痛药领域的“销售冠军”

地佐辛最初由美国惠氏实验室研发。1989年,地佐辛注射液经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。然而,上市10年后,也就在1999年,惠氏实验室向FDA递交停止销售地佐辛的申请,次年获批准撤出市场。
FDA至今未曾公布退市原因。北京医院药学部专家2020年发表的《地佐辛注射液的快速卫生技术评估》一文指出,地佐辛注射液从西方国家撤市,可能与其药理机制尚未完全明确或商业原因相关。
虽然地佐辛从西方国家撤市,但丝毫没有影响其在国内的临床应用。
几乎是在国外被撤市的同时,国内天津药物研究院开始研发地佐辛,并开展了相应的药理学和毒理学动物实验研究。2001年,地佐辛注射液获原国家药品监督管理局批准进入临床研究,3年后年完成Ⅱ期临床研究,并于2008年获批生产。
2009年10月,扬子江药业生产的地佐辛注射液——加罗宁(商品名)独家上市,迅速占据了国内的止痛药市场,开始了长达10年的独家销售。
2019年11月,南京优科制药有限公司(以下简称南京优科)的地佐辛注射液获批上市,成为国内第二家地佐辛注射液的生产企业。此后,恩华药业(002262.SZ)、华润双鹤(600062.SH)等3家企业也纷纷布局该产品。
据米内网数据,2019年中国公立医疗机构终端止痛药市场规模接近184亿。
这主要归功于地佐辛的“野蛮生长”。上市后,地佐辛注射液迅速成长为止痛药领域的“销售冠军”,销售额遥遥领先其它止痛类药品。
米内网数据显示,2018-2019年,地佐辛注射液均位居“中国公立医疗机构终端止痛药产品”榜首,其销售额分别为57.56亿元、67.84亿元,而这两年排名第二的阿司匹林肠溶片的年销售额始终不足25亿元。
然而,这样一款在市场广泛销售的止痛药,却缺乏相应的循证指南。
今年9月,北京和睦家医院前药师、中国协和医科大学药学硕士冀连梅曾发文《年销60亿的“地佐辛”,是时候从神坛上走下来了》指出,地佐辛缺乏建立在循证医学基础上的评价,仍需进一步严格对照研究。
我们在美国国家生物技术信息中心(NCBI)的PubMed数据库搜索“地佐辛”发现,截至11月13日,数据库关于地佐辛的文献共183条,大多聚焦于动物实验、综述、小规模样本的患者对照研究。在中国临床试验注册中心网站上搜索,也未有地佐辛注射液临床应用的大规模、多中心、随机对照研究。
值得注意的是,关于地佐辛的共识和建议,国内先后发过3个版本:2013年版和2018年版的《地佐辛术后镇痛专家建议》(简称《建议》),以及2020版《地佐辛临床镇痛专家共识》(简称《共识》)。2018版的《建议》和2020版的《共识》中均注明,大规模、多中心、严格对照的文献仍不多,仍缺乏建立在循证医学基础上的评价。
冀连梅在接受媒体采访时曾表示,地佐辛最主要的问题就是没有循证医学证据。说它疗效好、安全性好,都是靠基础研究的理论,缺乏科学设计的大样本量人体临床试验研究数据。
就是否缺乏循证医学证据这一问题,我们曾多次联系药企,但截至发稿,一直没有回复采访要求。
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高额销售背后的回扣疑云

缺乏循证医学证据的地佐辛,却搅动了国内整个止痛药市场。
就全国范围来看,这款药物的销售额着实“华丽”。米内网数据显示,近年来,地佐辛注射液的销售额逐年递增,从2015年的29.98亿元飙升至2019年的67.84亿元,2020年虽然有所回落,但也超50亿元。另据IQVIA艾昆纬发布的《2021年第一、二季度中国医院药品统计报告》,这款药的销售额继续位居用药产品首位。
从整体数据来看,近年来,国内地佐辛注射液的使用量也在逐年升高。2016年,社保资料显示,地佐辛在三级样本医院的使用率占比为0.44%;三级医院住院部的手术使用率占比为19.66%。2017年,国内医保住院患者使用率为4.43%,占西药总费用0. 78%。2019年,地佐辛注射液在我国样本医院药物销售排名中位居第四。
这些不禁引人深思,一款循证指南不足,在美国已申请退市的止痛药,为何在中国卖得这么火?
医药战略专家史立臣告诉我们,地佐辛不同于吗啡,吗啡属于限制销售药品,虽然被归为第二类精神药品管控,但在销售数量上没有限制。
史立臣分析,究其原因,还是因为国家层面并未对这款药的使用加以严格限制。他认为,止痛类药物基本都存在一定的成瘾性,因此国家层面管制得比较严格,比如吗啡、杜冷丁无法随便获取。但地佐辛不在管制药品目录当中,使用数量不被严格限制,因此在临床上使用越来越广泛。
一名不愿具名的业内人士则认为,从安全性、有效性、经济性三方面综合考量,地佐辛的“得分”并不高,而且这款药没被纳入医保。不过,市场上同类的止痛药都被严格管控,导致市场上止痛药可流通的总数量急剧下降。而止痛药的市场需求客观存在且需求量大,对患者而言,地佐辛注射液的可及性更高。
“肯定也存在市场运作的原因,不然不可能有如此高的销量。”这位业内人士透露,这类缺乏循证医学的药品类似于很多价格高、销量好的辅助用药,背后很可能涉及到商业利益。这些利益不断驱动、推高药品的销量,不可避免地滋生出“灰色”地带,例如涉及药品回扣事件。
通过搜索裁判文书网发现,近年来,已发生多起与地佐辛注射液相关的行、受贿案件。
2018年5月发布的一则刑事判决书((2015)湖吴刑一初字第761号)显示,汪卫星在2011年至2014年担任湖州市中心医院麻醉科主任期间,利用职务之便,多次非法收受某医药公司业务员为感谢及求得其在麻醉药物“地佐辛”的启用、长期使用等方面的关照而贿送的财物,共计18万余元。
今年1月28日,中央纪委国家监委网站发布文章,剖析浙江省人民医院原麻醉科主任胡双飞受贿案。2011年至2019年期间,胡双飞利用职务便利,为数家医药公司的药品提供准入、销售、使用等方面的帮助,收受多名医药代表提供的药品回扣345万余元。
中央纪委国家监委网站1月17日发的另一篇文章则提出,胡双飞多次收受某公司医药代表叶某给的好处费,仅“地佐辛”注射液一种药品便累计收取回扣款125万余元。
这些案例或许只是“冰山一角”。
据统计,2016年至2019年间,全国百强制药企业中有超过半数被查实存在直接或间接给予回扣的行为,其中频率最高的企业三年涉案20多起,单起案件回扣金额超过2000万元。
值得注意的是,部分地区已将地佐辛列入重点监控药物目录。陕西省安康市卫计委曾于2018年发布了《关于调整市级重点监控药品目录的通知》,新增了地佐辛注射液等9个重点监控药品。
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滥用与成瘾

多名医生专家均表示,地佐辛算临床上的常用药物,主要用于术后的镇痛,不过他们用的不多。一家医院的副院长透露,因为地佐辛注射液价格太贵,他们医院目前在限制使用。
另一家三甲医院麻醉科医生告诉中国新闻周刊,据他了解,目前地佐辛注射液主要用于术中、术后的镇痛。他认为,地佐辛注射液的药效不像吗啡那么明确。如果患者属于比较严重的疼痛,需要考虑吗啡等高强度的止痛药;如果是中轻度疼痛,可以降低使用药物的级别。
我们还走访了北京多家医院的麻醉科,并咨询医院的售药处,得到的回复基本都是,这些医院都有地佐辛注射液这款药物,不过只在患者住院期间才会开这款药。
《地佐辛注射液的快速卫生技术评估》一文指出,有效性方面,地佐辛优于曲马多,与吗啡、利多卡因相比不具显著优势;安全性方面,地佐辛优于芬太尼、舒芬太尼及吗啡,但与曲马多相比无优势;经济性方面,无论是单独应用还是与其他阿片类药物联合应用,地佐辛注射液在术后镇痛上均不具经济性。
冀连梅曾发文质疑,地佐辛高销售额的背后实际上是药品的过度使用。中国新闻周刊了解到,地佐辛注射液目前不局限于术中、术后的使用,已广泛应用于非手术患者身上。
2021年4月,德州市市立医院药剂科的贾宁发表文章,通过对2018年10月至2019年10月住院期间使用地佐辛的2542例患者进行评估分析,发现其中893例(35.13%)患者未经过疼痛评估,非手术患者293例 (11.53%),超剂量给药3例,均为不合理用药。
该文指出,在应用镇痛药物地佐辛的过程中,存在非手术患者用药、非说明书规定的其他方式给药、超剂量超时间给药、用药前未进行疼痛评估等不合理用药情况。
我们注意到,不止一名女性曾在社交平台透露,此前因痛经去医院注射过地佐辛。“在一家医院急诊打完地佐辛迷迷糊糊睡了24个小时。”一名网友分享。不少网友还反映,用药后出现头晕、恶心等明显副作用。
值得注意的是,地佐辛的成瘾性问题也备受关注和争议。
《药学与临床研究》、《中华精神科杂志》、《中国药物依赖性杂志》等已发布多篇关于地佐辛成瘾的病例报道。
其中,2019年发表在《中国药物依赖性杂志》的“反复静注地佐辛注射液成瘾1例”一文报道,一位手术室女护士,因痛经而使用地佐辛注射液后,疼痛缓解,心情舒适,感觉工作轻松,上班精力充沛,下班做家务带小孩不知疲惫,反复使用后成瘾。
一位网友曾在社交平台分享她使用地佐辛的感受,同时发出提醒,“有时疼的顾不上其它,但也要谨慎使用地佐辛,戒断反应很难受。”